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基因测序未来在肿瘤领域应用展望

2020/10/20 13:50:58 作者:中国龙团队
        生物技术的发展对现代医学的发展起着决定性的作用。自1977年Sanger发明第一台测序仪开始,人类开启了对生命遗传本质的探索,而测序技术发展至今已经历了四代,在临床中的应用也从早期的产筛发展到肿瘤这一最有前景的领域。本文将从基本原理、应用场景、技术壁垒、未来展望几个方面介绍基因测序在肿瘤领域的应用。
        现代医学已经证明肿瘤的形成与基因突变密切相关,掌握更多的突变信息有助于我们解开肿瘤的密码,而测序将有助于我们实现这一目标。人体细胞每时每刻都在进行着分裂,同时也伴随着一定数量的突变,有的突变不影响个体机能,有的突变仅带来无害的表观改变,而有的突变能让细胞无限增殖,当量达到免疫系统不能清除的程度,肿瘤就产生了。在肿瘤的不同阶段对个体进行基因测序将有着不同的作用。
        当个体未发生肿瘤时,通过全基因测序后大数据分析可以发现个体的易感情况,如果某些肿瘤的发病概率较高,则需要采取相应的干预措施从而降低未来疾病发生的概率(如著名的安吉丽娜朱莉的例子)。但因为算法、干预措施有限等问题,目前来看易感基因的检测对实际预防肿瘤的发生帮助有限。在肿瘤的早期发生阶段基因测序有着十分重要的意义。平均来看一期肿瘤的5年生存率达到60%以上,如果通过基因检测筛查出早期肿瘤患病人群,及时采取干预措施,患者将极大受益。这也是近年科研和实业领域重点攻克的方向。基因检测在肿瘤的治疗用药方面也起着重要作用,由于技术相对成熟,这块已成为目前肿瘤测序市场主要的业绩贡献点。用药方面的基因检测正经历着第二代测序技术对传统技术的迭代,以pcr为代表的传统基因检测技术在靶向药数量较少的情况下能满足需求,随着越来越多的新靶点药物上市,对检测基因的数量也提出了更高的要求,二代测序技术因更高的通量、更快的速度前景更被看好。在肿瘤治疗完成后复发监测也是基因测序的应用领域。肿瘤在经过手术、放化疗或靶向药治疗后病灶已消除,通过常规手段很难监测肿瘤复发情况,CTC、ctDNA技术能通过富集后基因检测能很好地解决这一问题。
        早筛虽然是公认最有前景的领域,但其技术壁垒高,首先早期肿瘤患者血液中变异的肿瘤细胞或DNA浓度非常低(通常在万分之几的水平),而二代NGS测序的精确度也只有千分之一,如何消除误差、背景噪声是亟待解决的问题。其次变异不一定都引起肿瘤的发生,所以如何建立变异与肿瘤的关系是另一个难点,主要手段还是运用统计学方法计算阈值。最后还需要确定肿瘤细胞的组织来源,才能确诊具体的癌肿。只有各个环节的问题都解决了才能使基因测序在早筛应用上落地,目前也是世界性的难题。2019年美国Exact Sciences公司的早期肝细胞癌(HCC)血液检产品获得FDA授予的突破性医疗器械认定,但对早期肝癌的敏感度只有71%,也就是有29%的漏检率,对于肿瘤患者这仍然是一个大到不能忽视的数据。今年中国企业泛生子同样获得FDA授予的突破性医疗器械认定,其肝癌基因检测产品在前瞻性试验中敏感性达到92%,高于Exact Sciences不分阶段80%的敏感性。在基因测序应用领域国内外企业的差距并不明显,但都没达到理想的值,业内专家认为早期的敏感性超过90%才算好的早筛产品,世界各地的顶尖研发团队也都在为之努力,笔者认为未来2-3年我们将看到优秀的产品推出。
        基因检测指导靶向用药算是一个相对成熟的领域,难点就在平衡成本与基因检测数。随着越来越多的靶向药上市,患者所检测的基因数量也越来越多,而检测越多就意味着成本越高,公司如何设计产品使得患者检测的基因数刚好能满足需求、同时成本又不会过高,跟靶向药上市的速度保持一致,这将是公司要提前考虑的问题。2016年美国首个基于ngs的伴随诊断试剂盒获批,国内仅


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